因钱财与背叛而死的张海涌，意外与为父奔走的孝女李三美结为人鬼搭档。玄天上帝赋予海涌使命，调查五通神与神婆以发财金诱骗信徒的阴谋。两人从假扮道士抓鬼，走向对抗邪魔，也必须面对亲族的贪心、嫉妒与背叛。

白元帅因受黑狗精迷惑而失职，被罚投胎为凡人文白，长大后成为富有正义感的神像雕刻师。神秘女子美玲出现后，海埔突发瘟疫，文白与雅英奉池王爷指示调查，逐渐发现美玲的妖怪身份及其复仇计划，也唤醒前世纠缠。

轿夫王添贵与杨发财接客时遭遇意外，造成陈春生溺亡，春生妻子把仇恨传给儿子万昌。二十五年后，成为大夫的万昌以救命恩人身份接近王家，暗中安排复仇。老祖妈介入这场冤仇，引导众人查清当年的真相，阻止仇恨继续伤人。

冒充华陀弟子的林英雄遇见真正的医圣，一心求师却因轻忽人命而受训诫。他阴错阳差拜月老为师，又把道士徐正直与猫妖古锥的姻缘线绑在一起。为通过华陀的考验，英雄必须协助古锥守护救命神符，阻止邪术师王坤河夺取力量。

秋月为救蒙冤的丈夫被迫卖掉新生儿，跛脚乞丐良泗则为妹妹凤君忍辱负重，意外卷入两家的恩怨。阿丽与刘霸的算计让良泗身陷绝境，死后成为潭中冤魂。地藏王菩萨派甘柳将军查明因果，帮助受害者寻找昭雪与重生的机会。

珍珠出生时濒死，母亲恳求神明救女，广泽尊王与范将军让她借得一魂一魄活下去。由胡家夫妇收养的她快乐长大，却有饥饿、虚弱时皮肤发黑的异状。遇见文贤后，隐疾成为爱情阻碍，旁人的妒意又把她推向被当成妖怪的危机。

黑心布商徐大福囚禁蚕妖雷信，逼他吐出天蚕银丝牟利。雷影为救父亲、报复布商而修炼邪功，妹妹雷真则试图阻止杀戮。上帝公带着龟仙、蛇仙下凡调查，设法救出雷信，并化解人妖之间纠缠的仇怨。